AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：残余内毒素通过肺泡巨噬细胞缺血再灌注诱导原发性移植物功能障碍
尽管抗生素广泛使用，但供体中的细菌性肺炎仍旧非常易感，肺移植后造成致命的原发性移植物功能障碍（PGD）综合征。当前研究中，实验人员发现用抗生素清除病原体后，细菌内毒素在人供体肺中持续存在，并与中性粒细胞浸润和PGD有关。在小鼠模型中，通过隔室染色和活体成像所示，组织内肺泡巨噬细胞（TRAM）的损耗减弱了中性粒细胞之于肉毒素响应后的募集。骨髓嵌合小鼠模型实验中发现，TRAM通过MyD88依赖的方式，激活TLR4来招募中性粒细胞。更有趣的是，低水平的内毒素不足以引起供体肺损伤，却促进了TRAM依赖的CXCL2的产生，增加了中性粒细胞的募集并导致PGD。这一过程独立于供体中非典型的单核细胞。活性氧（ROS）从热缺血阶段开始，在人类供体肺组织逐步增加，并且与供体TRAM的增加和TLR4转录和易位至质膜有关。清除ROS或抑制其产生，能够抑制供体TRAM上TLR4或共受体CD14调控TLR4的转录/转运或阻断，从而防止中性粒细胞募集响应内毒素并改善PGD。当前研究表明，治疗供体细菌性肺炎后残留的内毒素，通过缺血再灌注引发的供体TRAM，促进了PGD过程。
TAK-242 (Abmole, M4838，纯度：>98%) ， 是TLR4信号通路抑制剂，能通过结合TLR4胞内区域抑制脂多糖诱导的炎症介质的产生。
作者在研究过程中，利用了肺移植缺血-再灌注激活TRAM，通过TLR4调节来增加CXCL2的生成，并进一步研究通路影响结果。这一实验验证了暴露于缺血-再灌注的TRAM增加了TLR4到质膜的转录和转位。在模型建立中，采用了TAK-242作为TLR4拮抗剂，取得了喜人的实验结果。
鸣谢：Mahzad Akbarpour , et al. "Residual endotoxin induces primary graft dysfunction through ischemia/reperfusion-primed alveolar macrophages." J Clin Invest. 2020;130(8):4456-4469