AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：低氧敏感性酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼前药的开发和生物学研究
酪氨酸激酶抑制剂作为抗癌药物取得巨大成功，但其副作用严重，目前仍是亟待解决的问题。为了克服这个缺点,第一个利用低氧环境激活制备出临床批准的ALK和c-MET2抑制剂克唑替尼2-**咪唑基前体药。克唑替尼的2-氨基吡啶官能团(对靶激酶的结合必不可少)被认为是前药衍生化的理想位点。因此，利用克唑替尼上的**咪唑单元，通过氨基甲酰化(A)或烷基化(B)两种途径，分别合成了两种不同的前药。分子对接研究和ALK和c-MET激酶抑制能力的显著降低证明了前药设计取得成功。此外，基于**还原酶解实验，前药对血清中的克唑替尼的稳定性高，释放度高。从ALK和c-MET依赖或过表达细胞的体外活性研究可知，两种前药中前药A具有明显的低氧依赖的激活特征。最后，c-MET的磷酸化抑制和细胞增殖也可以在体内实验中得到证实。从理论、化学和生物学的研究角度来看，2-氨基吡啶位点下的前药衍生化能够减少克唑替尼副作用和提高其抗癌活性，不失为一种非常有前景的策略。
TH-302 (Abmole, M2206，纯度：>98%) ， 是一种选择性低氧激活的前体药物，靶向作用于实体瘤的hypoxic区域，IC50为19 nM，在缺氧条件下比在有氧条件下细胞毒性增强270倍，细胞色素P450代谢稳定。
在实验设计中，为了考察未修饰的克唑替尼对激酶的抑制作用和乏氧条件下的活化作用，采用前药TH-302 (Evofosfamide®：它也包含一个2-nitroimidazole-5-yl单元作为低氧触发单元)作为阳性对照组，并取得了良好的实验结果。
鸣谢：Bielec B, et al. “Development and biological investigations of hypoxia-sensitive prodrugs of the tyrosine kinase inhibitor crizotinib[J]”. Bioorganic Chemistry, 2020, 99:103778.