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文献解读 | Hippo信号通路核心调控机制及肿瘤靶向治疗新策略

作者:武汉云克隆诊断试剂研究所 2022-05-07T16:34 (访问量:6273)

rit; font-weight: inherit; font-stretch: inherit; line-height: inherit; font-family: inherit; vertical-align: baseline;">发育被完全阻断,防止动物死亡。将 myr-AKT N-RasV12 表达到小鼠肝脏中并诱导肝细胞癌(HCC)的快速发展。然而,当在注射 myr-AKT N-RasV12 之前通过 Ad-Cre 打开 SuperHippo 的表达时,HCC 发展和动物死亡显著延迟

综上所述,作者展示了 WWC 蛋白 (WWC1/2/3) 直接与 LATS1/2 SAV1 相互作用,而 SAV1 反过来又会引入 MST1/2 磷酸化并激活 LATS1/2。此外,在 WWC1/2/3 上定义了一个最小的蛋白质相互作用界面,被称为 SuperHippo,可以有效抑制多种肿瘤模型中的肿瘤发生。这一研究揭示了 LATS1/2 调控的分子机制,并为与 Hippo 通路失调相关的多种恶性肿瘤的治疗提供帮助。


Hippo信号通路

Hippo信号通路,也称为Salvador / Warts / Hippo(SWH)通路,命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo(Hpo),是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成,主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。在哺乳动物中,Hippo信号由细胞表面配体结合,激活启动下游信号通路,最终通过调控细胞核和细胞质中信号分子的量,来调控细胞代谢。










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文献解读 | Hippo信号通路核心调控机制及肿瘤靶向治疗新策略


2022415日,复旦大学上海医学院生物医学研究所Fa-Xing Yu团队在《Molecular Cell》上发表题为“WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy”的文章,揭示了 LATS1/2 调控的分子机制,并提供了与 Hippo 通路失调相关的多种恶性肿瘤的治疗策略。

在这篇文章中,云克隆蛋白【含WWC2域蛋白3(WWC3)重组蛋白,RPU918Hu01】受到科研工作者的认可,荣登优秀国际期刊。


研究简介

Hippo通路是一种进化上保守的信号通路,涉及器官大小控制和肿瘤发生。Hippo通路被描述为一个线性的激酶级联反应,其中MST1/2 (Hippo激酶)MAP4K1-7 (Hippo样激酶)磷酸化并激活LATS1/2,而LATS1/2磷酸化YAPTAZYAP/TAZ 作为 Hippo 通路的主要效应物,被认为是原癌蛋白,与癌细胞干性、转移和耐药性有关。激活 LATS1/2 是抑制 YAP/TAZ 和肿瘤发生的最直接、最全面的方法,但迄今为止,LATS1/2 激活剂的开发还未成功。因此,深入了解 LATS1/2 调节机制可能有助于肿瘤治疗策略的开发。

在这项研究中,作者发现了一个 MST1/2-SAV1-WWC1/2/3-LATS1/2 信号模块。在这个模块中,WWC 蛋白通过与 LATS1/2 SAV1 直接相互作用而发挥组织作用,使 LATS1/2 SAV1-MST1/2 复合物接近,并促进 MST1/2 LATS1/2 的磷酸化WWC 蛋白的异位表达直接且强烈地激活 LATS1/2。进一步,作者观察到前 200 个氨基酸对于 WWC诱导 LATS1/2 YAP/TAZ 的磷酸化是必要且足够的。因此,他们将 WWC 蛋白的 200 个左右的氨基酸序列指定为 SuperHippo,并进一步表征其特性。

作者收集了具有不同突变的葡萄膜黑色素瘤 (UM)细胞,并测试了 SuperHippo 对细胞增殖的影响。在所有细胞系中,SuperHippo 的表达增强了 LATS1 YAP 的磷酸化并抑制了 CYR61 的表达。依赖于 YAPUM细胞的增殖被 SuperHippo 抑制,不依赖 YAP UM细胞仍可以增殖。为了探索 SuperHippo 在体内的功能,作者在几个 Hippo 信号相关的小鼠肿瘤模型中测试了 SuperHippo 的功效。Nf2 缺陷小鼠病理表型和转录组变化都被 SuperHippo 表达逆转。SuperHippo 表达有效地抑制了Nf2-/- ;Sav1+/-小鼠肿瘤相关表型;SuperHippo 未能使 Nf2 -/- ;Sav1-/- 小鼠的严重胆管扩张正常化。这些结果表明,SuperHippo SAV1

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