文献解读 | Hippo信号通路核心调控机制及肿瘤靶向治疗新策略
作者:武汉云克隆诊断试剂研究所
2022-05-07T16:34
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rit; font-weight: inherit; font-stretch: inherit; line-height: inherit; font-family: inherit; vertical-align: baseline;">发育被完全阻断,防止动物死亡。将
myr-AKT 和 N-RasV12 表达到小鼠肝脏中并诱导肝细胞癌(HCC)的快速发展。然而,当在注射 myr-AKT 和 N-RasV12 之前通过 Ad-Cre 打开 SuperHippo 的表达时,HCC 发展和动物死亡显著延迟。综上所述,作者展示了 WWC 蛋白 (WWC1/2/3) 直接与 LATS1/2 和 SAV1 相互作用,而 SAV1 反过来又会引入 MST1/2 磷酸化并激活 LATS1/2。此外,在 WWC1/2/3 上定义了一个最小的蛋白质相互作用界面,被称为 SuperHippo,可以有效抑制多种肿瘤模型中的肿瘤发生。这一研究揭示了 LATS1/2 调控的分子机制,并为与 Hippo 通路失调相关的多种恶性肿瘤的治疗提供帮助。
Hippo信号通路
Hippo信号通路,也称为Salvador / Warts / Hippo(SWH)通路,命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo(Hpo),是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成,主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。在哺乳动物中,Hippo信号由细胞表面配体结合,激活启动下游信号通路,最终通过调控细胞核和细胞质中信号分子的量,来调控细胞代谢。
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文献解读 | Hippo信号通路核心调控机制及肿瘤靶向治疗新策略
2022年4月15日,复旦大学上海医学院生物医学研究所Fa-Xing Yu团队在《Molecular Cell》上发表题为“WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy”的文章,揭示了 LATS1/2 调控的分子机制,并提供了与 Hippo 通路失调相关的多种恶性肿瘤的治疗策略。
在这篇文章中,云克隆蛋白【含WW和C2域蛋白3(WWC3)重组蛋白,RPU918Hu01】受到科研工作者的认可,荣登优秀国际期刊。
研究简介
Hippo通路是一种进化上保守的信号通路,涉及器官大小控制和肿瘤发生。Hippo通路被描述为一个线性的激酶级联反应,其中MST1/2 (Hippo激酶)和MAP4K1-7 (Hippo样激酶)磷酸化并激活LATS1/2,而LATS1/2磷酸化YAP和TAZ。YAP/TAZ 作为 Hippo 通路的主要效应物,被认为是原癌蛋白,与癌细胞干性、转移和耐药性有关。激活 LATS1/2 是抑制 YAP/TAZ 和肿瘤发生的最直接、最全面的方法,但迄今为止,LATS1/2 激活剂的开发还未成功。因此,深入了解 LATS1/2 调节机制可能有助于肿瘤治疗策略的开发。
在这项研究中,作者发现了一个 MST1/2-SAV1-WWC1/2/3-LATS1/2 信号模块。在这个模块中,WWC 蛋白通过与 LATS1/2 和 SAV1 直接相互作用而发挥组织作用,使 LATS1/2 和 SAV1-MST1/2 复合物接近,并促进 MST1/2 对 LATS1/2 的磷酸化。WWC 蛋白的异位表达直接且强烈地激活 LATS1/2。进一步,作者观察到前 200 个氨基酸对于 WWC诱导 LATS1/2 和 YAP/TAZ 的磷酸化是必要且足够的。因此,他们将 WWC 蛋白的 200 个左右的氨基酸序列指定为 SuperHippo,并进一步表征其特性。
作者收集了具有不同突变的葡萄膜黑色素瘤 (UM)细胞,并测试了 SuperHippo 对细胞增殖的影响。在所有细胞系中,SuperHippo 的表达增强了 LATS1 和 YAP 的磷酸化并抑制了 CYR61 的表达。依赖于 YAP的UM细胞的增殖被 SuperHippo 抑制,不依赖 YAP 的UM细胞仍可以增殖。为了探索 SuperHippo 在体内的功能,作者在几个 Hippo 信号相关的小鼠肿瘤模型中测试了 SuperHippo 的功效。Nf2 缺陷小鼠病理表型和转录组变化都被 SuperHippo 表达逆转。SuperHippo 表达有效地抑制了Nf2-/- ;Sav1+/-小鼠肿瘤相关表型;SuperHippo 未能使 Nf2 -/- ;Sav1-/- 小鼠的严重胆管扩张正常化。这些结果表明,SuperHippo 以 SAV1
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