黑色素瘤溶瘤病毒疗法递交上市申请

‌近日，在肿瘤免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）2024年年会上（图1），美国Replimune Group团队公布了其RP1（vusolimogene oderparepvec，一种基于单纯疱疹病毒HSV的溶瘤病毒疗法）临床试验进展。

图1.2024 SITC年会

日前，该团队已向美国FDA提交RP1的生物制品许可申请（BLA），与PD-1抑制剂nivolumab联用，用于治疗先前接受过PD-1靶向疗法治疗的黑色素瘤晚期成年患者。

RP1的溶瘤免疫疗法临床研究进展

根据该团队在会议上披露的信息，临床试验募集的140名晚期患者均为在接受过PD-1抑制剂（如nivolumab或pembrolizumab）治疗后病情仍未缓解甚至恶化。这表明他们的肿瘤对目前的标准疗法已经产生了耐药性或效果不佳。对于抗PD-1治疗失败的黑色素瘤患者，目前的治疗选择有限，现有疗法（如抗BRAF/MEK、抗CTLA-4、肿瘤浸润淋巴细胞治疗等）疗效有限或副作用较高。

研究目的：评估RP1（基于HSV-1病毒的溶瘤免疫疗法）联合nivolumab的安全性和有效性，包括对疾病控制率、客观反应率和生物标志物的分析。

研究设计与患者特征

研究设计：

· 招募140名抗PD-1治疗失败的黑色素瘤患者。

· RP1通过注射方式直接用于肿瘤区域（浅表或深部）。

· 使用标准肿瘤反应评估标准（mRECIST v1.1）进行疗效评估。

患者特征：

· 中位年龄为62岁（范围21–91岁）。

· 抗PD-1治疗失败的患者中，65.7%为“初级耐药”，34.3%为“次级耐药”。

· 多数患者已接受多线治疗，包括抗PD-1/CTLA-4联合疗法。

主要研究成果

（1）疗效评估（图2、3）

客观反应率（ORR）：超过三分之一(33.6%)的患者显示确切的疗效，其中完全缓解（CR）率为15.0%，部分缓解（PR）率为18.6%。

反应持续时间（DOR）：中位反应持续时间为21.6个月（范围1.2+至43.5+个月），显示出较长的疗效持续时间。

疾病控制率（DCR）：包含稳定病情（SD）的患者比例为29.3%。

生存率：

1年、2年和3年的总体生存率（OS）分别为75.3%、63.3%和54.8%。

中位无进展生存期（PFS）为3.7个月。

图2.试验主要疗效摘要

图3.反应持续时间（DOR）

（2）生物标志物分析

免疫激活：治疗后患者肿瘤组织中的CD8+ T细胞浸润和PD-L1表达显著增加，表明免疫系统被有效激活（图4）。

肿瘤微环境改善：非注射肿瘤病灶（包括远处内脏病灶）同样出现深度缓解，表明治疗具有系统性抗肿瘤效应。

图4. RP1 + nivolumab 增加了 T 细胞浸润和 PD-L1 表达

（3）安全性

副作用概况：主要为1–2级轻微副作用，包括疲劳、发热和注射部位疼痛。

严重副作用（≥3级）：12.8%的患者出现3–4级治疗相关副作用，但总体可控，无5级副作用报告。

总体而言，这项研究表明，RP1联合nivolumab在治疗抗PD-1失败的黑色素瘤患者中具有显著疗效，且不仅局部注射病灶有效，远处未注射病灶也出现反应，证明治疗能够激活全身性免疫反应。为癌症治疗提供了一种新的治疗方案，尤其适合复发性或难治性患者。研究结果对溶瘤病毒免疫疗法的未来应用具有重要推动作用。

迪福润丝生物为溶瘤病毒研发赋能

迪福润丝生物对于溶瘤病毒药物临床前研究，主要通过基因工程的手段改造病毒株、通过基因插入等手法对溶瘤效果进行增效，提高溶瘤病毒的抗肿瘤功能。目前，我们可改造的溶瘤病毒载体种类包括但不限于新城疫病毒（NDV）、水泡口角炎病毒（VSV） 、疱疹病毒（HSV） 、麻疹病毒（MV） 等，已经建立起多种肿瘤的成瘤模型，并可以针对多种肿瘤提供溶瘤病毒的有效性评价服务。下图为成瘤小鼠注射迪福构建的溶瘤病毒后肿瘤体积变化情况，充分展现了溶瘤病毒对于肿瘤发展的抑制作用（图5）。

图5. 迪福溶瘤病毒候选株对成瘤小鼠肿瘤生长的抑制情况: 其中，对照组为PBS给药，DIFF-OV-001到005为迪福NDV溶瘤病毒候选株。A:小鼠皮下成瘤肺癌模型(LLC细胞)；B:小鼠皮下成瘤黑色素瘤模型（B16F10细胞）。

案例分享

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是一种起源于结肠或直肠内的恶性肿瘤。根据国家癌症中心最新统计数据，我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，结直肠癌的治疗方法通常包括手术切除、放疗、化疗和靶向治疗等。手术切除是最常见的治疗方法。放疗和化疗常常与手术联合应用，以清除残余癌细胞或控制肿瘤的扩散。靶向治疗是一种针对特定癌症细胞的治疗方法，通过抑制细胞生长或破坏其发展的信号传递途径来达到治疗的效果。常见的化疗药物有5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨以及靶向治疗药物：如抗EGFR抗体（如西妥昔单抗，Cetuximab）和抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗，Bevacizumab）等。

为进一步研究溶瘤病毒对于结直肠癌的抑制作用，迪福润丝生物选用常见的同源移植结直

肠癌模型 （CT26细胞系模型）作为癌症研究的小鼠模型，进行溶瘤候选毒株的快速构建。构建后，通过瘤内给药，以观察疗效（图6）：

图6.迪福溶瘤病毒候选株对小鼠结直肠癌肿瘤模型的肿瘤抑制情况

迪福润丝生物溶瘤病毒构建服务

依托于迪福的病毒反向遗传操作技术平台（Viraltech Architect），可对绝大部分病毒进行基因工程改造。基于自身丰富的毒株构建经验并掌握核心构建技术，通过基因修饰增强病毒的溶瘤活性和免疫激活能力，能够设计和优化溶瘤病毒以提高其靶向性和疗效。

迪福润丝生物构建溶瘤病毒候选株的优势：

· 构建时间短，可构建的数量多，同时验证多种免疫猜想；

· 载体容量高，可容纳多个外源基因，进行多候选位点插入；

· 通过病毒减毒与致弱技术，无需高生物安全等级实验室即可进行实验；

· 构建的溶瘤病毒候选株具有遗传稳定性，在病毒传代及复制上表现优越；

· 高效生产工艺：具备从构建到生产的一体化流程，确保高质量的病毒制备。

服务内容：

参考文献

1. Replimune IGNYTE Oral Presentation at SITC 2024. Retrieved November22, 2024 from https://ir.replimune.com/static-files/d2e658a8-4d69-4400-9bbe-57c8ec88a482