屡获巨头青睐,ROR1为何如此炙手可热

来源: 北京百普赛斯生物科技股份有限公司   2021-2-25   访问量:551评论(0)

近年来,ADC药物持续受到关注,越来越多的药企开始布局ADC研发管线,在刚刚结束的2020年, ADC领域就有约400亿美元交易完成。其中酪氨酸激酶样孤儿素受体1(ROR1)的表现尤为亮眼。

2020年10月29日基石药业以1000万美元的首付款+3.535亿美元里程碑金额引进LegoChem Biosciences靶向ROR1的ADC药物LCB71。

2020年11月5日默沙东以27.5亿美元收购VelosBio,从而获得该公司主打的靶向ROR1的ADC药物VLS-101。

2020年12月10日勃林格殷格翰宣布以约15亿美元的价格收购NBE-Therapeutics,从而获得NBE-Therapeutics靶向ROR1的ADC药物NBE-002。ROR1靶点受到默沙东和基石药业等巨头的青睐。

ROR1在生长发育和癌症中的作用

ROR1 是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白,人源 ROR1 由一个胞外的免疫球蛋白样结构域 (Ig)、两个富含半胱氨酸的结构域 (FZD)、近膜 kringle 结构域、单次跨膜结构以及一个胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)、两个丝 / 苏氨酸富集结构域 (S/TRD) 和一个脯氨酸富集结构域(PRD)组成。通过介导多种信号通路的信号传递,调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化。在早期胚胎发育过程中高表达。伴随着胎儿发育的过程,ROR1的表达量逐渐下降。

ROR1在人正常组织中低表达或不表达,但是在多种血液瘤及实体瘤中高度表达。高表达ROR1的血液瘤包括B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液癌症。在实体瘤中,表达ROR1的肿瘤包括三阴性乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等,并且ROR1的表达情况还与疾病的进展以及治疗效果密切相关。因此ROR1可作为一种特异性的肿瘤标志物以及肿瘤治疗的一个潜在有吸引力的靶点。

图1 ROR1 表达水平(数据来源:VelosBio 官网)

靶向ROR1的药物开发情况

鉴于ROR1在多种癌症中高度表达的特点,药物研发人员开发了多种靶向ROR1的抗癌疗法,其中包括抗体偶联药物(ADC)、单克隆抗体、双特异性抗体以及CAR-T疗法等。

图2 部分靶向ROR1药物研发进展(数据来源于药渡)

目前ADC以及单抗进展较快,且取得了较为突出的治疗效果。LCB71利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率,有效地支持药物血清半衰期并改善其药代动力学特性。VLS-101通过可降解的linker连接MMAE毒素靶头,特异性的递送毒素到ROR1阳性的肿瘤细胞内。目前,VLS-101 正处于治疗血液瘤的临床I期试验以及治疗实体瘤的临床II试验中。发表在Blood上题为ROR1 targeting with the antibody drug-conjugate VLS-101 is effective in Richter syndrome patient-derived xenograft mouse models的文章证实了ROR1是希特综合征(Richter syndrome; RS)的靶点,并证明了使用靶向ROR1的ADC治疗血液病的潜力。

图3 VLS-101示意图(图片来源:VelosBio公司官网)

靶向ROR1的其他疗法正在开展,有望为多种癌症患者带来创新治疗选择。 Cirmtuzumab是一种Oncternal Therapeutics研发的靶向ROR1的单克隆抗体药物,与ROR1结合时,可阻断WNT5A信号传导,抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活,诱导肿瘤细胞分化。Emergent Biosolutions Inc公司开发双特异性抗体APVO-425,它的一端可以与ROR1靶点结合,另一端与T细胞表面的CD3结合,从而激活免疫细胞消灭肿瘤。另外构建靶向ROR1的CAR-T细胞疗法也可以起到针对性杀伤ROR1阳性癌细胞的作用。

ADC药物开发在2021年将同样是国内外药企争相布局的焦点。当前国内的ADC药物多为HER2靶点,属于kadcyla的类似药或对标药物,就算能够开发成功并上市,也将难以在众多靶向HER2抗肿瘤药物的竞争中获得优势。选择合适的靶点进行差异化布局,更有利于在越来越激烈的ADC药物开发竞争中获得发展。目前国内靶向ROR1的抗体偶联药物除基石药业外,还没有报道其他制药公司布局该管线,靶向ROR1 ADC药物在实体瘤、血液瘤都表现出不俗的潜力,有望成为下一个明星靶点。

ACRO提供高质量的ROR1蛋白

ACROBiosystems是一家专注于生物蛋白技术、产品和服务的全球化生物医药品牌,致力于提供靶向治疗药物研发过程中所需的靶点抗原、试剂盒和相关服务等。针对ROR1开发了一系列不同种属、不同标签、经过ELISA/MALS-HPLC/SPR/BLI等多种方法验证的高质量蛋白及磁珠产品。更有研发人员将详细的实验操作整理成了相应的protocol可免费提供,欢迎前来咨询采购。

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产品列表
货号 商品名称
RO1-H522y Human ROR1 Protein, His Tag (MALS verified)
RO1-H5250 Human ROR1 Protein, Fc Tag
RO1-H5256 Human ROR1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag
RO1-H821y Biotinylated Human ROR1 Protein, Avitag™
RO1-H82E6 Biotinylated Human ROR1 Protein, His,Avitag™
RO1-H82F4 Biotinylated Human ROR1 Protein, Fc,Avitag™
RO1-HF253 FITC-Labeled Human ROR1 Protein, Fc Tag
RO1-HF258 FITC-Labeled Human ROR1 Protein, His Tag
RO1-H5222 Human ROR1 (165-305, Frizzled domain) Protein, His Tag
RO1-H5223 Human ROR1 (308-395, Kringle domain) Protein, His Tag
RO1-H5221 Human ROR1 (39-151, Ig-like domain) Protein, His Tag
RO1-M5221 Mouse ROR1 Protein, His Tag
RO1-M5250 Mouse ROR1 Protein, Fc Tag
RO1-R5221 Rat ROR1 Protein, His Tag
MBR-K009 ROR1-coupled magnetic beads

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产品特点

>>>MALS验证高纯度

The purity of Human ROR1, His Tag (Cat. No.RO1-H522y) was more than 95% and the molecular weight of this protein is around 60-70 kDa verified by SEC-MALS.

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>>>高活性

Immobilized Human ROR1, His Tag (Cat. No. RO1-H522y) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-Human ROR1 MAb with a linear range of 0.5-8 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Anti-Human ROR1 Mab at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind FITC-Labeled Human ROR1, His Tag (Cat. No. RO1-HF258) with a linear range of 0.08-0.6 μg/mL (QC tested).

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>>>高亲和力


Loaded Anti-Human ROR1 MAb (Mouse IgG1) on AMC Biosensor, can bind Human ROR1, Fc Tag (Cat. No. RO1-H5250) with an affinity constant of 0.357 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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