应对新冠突变挑战,超60种突变抗原蛋白研发上市!

来源: 北京百普赛斯生物科技股份有限公司   2021-2-21   访问量:599评论(0)

世界卫生组织2月18日公布的数据显示,全球累计新冠确诊病例已超1.1亿例,累计死亡病例逾243万例,各国的疫情形势仍然不容乐观,疫情呈现广泛蔓延的态势并没有减缓的迹象。此外新近鉴定出的新冠变异毒株迅速传播,在当地新冠毒株中的占比不断提升,且初步研究结果显示,现有疫苗及中和抗体对特定突变株的保护效果大幅降低,引发各界对新冠疫情走势及疫苗和药物有效性的担忧。

突变引人担忧的原因主要有两点:一是位于刺突蛋白(S protein)上关键的受体结合区域(RBD)的突变可能加强新冠病毒刺突蛋白与受体ACE2结合的能力,增加病毒的传播力或致病性;二是突变可能改变抗原的关键表位,使现有中和抗体的亲和力降低,帮助病毒逃逸免疫反应,威胁疫苗和中和抗体药物的保护效果。

当前受到广泛关注的新冠变异毒株有4种,分别来自英国、南非、巴西和美国加州:

01 英国突变株(B.1.1.7)

据报道,英国突变株(B.1.1.7)的传染性增强56%,在英国及欧洲地区迅速蔓延,且该突变株的致病性也高于非突变株1-2。为防止突变株继续扩散,英格兰部分地区至今仍处于4级封锁中。

B.1.1.7突变株的S蛋白上出现9处突变,在RBD上出现N501Y单点突变。实验结果显示,B.1.1.7对靶向S蛋白,RBD及N端结构域(NTD)的中和抗体逃逸有限,康复血清和疫苗免疫血清仍能起到预期中的中和作用3

02 南非突变株(B.1.351)

据报道,南非突变株(B.1.351)的传染性增强50%以上,已经迅速取代本土流行的其它变异株,占南非总感染病例数达55%4-5。目前没有证据表明该突变株的致病性增强。

B.1.351突变株的S蛋白上出现10处突变,在RBD上出现K417N/E484K/N501Y三点突变。此前,美国疫苗公司Moderna发表的研究结果称,该公司生产的mRNA疫苗mRNA-1273对B.1.1.7和B.1.351变异毒株仍然具有保护作用,然而在该研究中使用的康复血清样本对B.1.351变异株的中和效价明显降低6。近期,哥伦比亚大学的实验结果表明,新冠肺炎康复者的血清对B.1.351突变株的中和作用较野生型下降9.4倍;接种mRNA-1273疫苗后的人体血清对B.1.351突变株的中和作用下降10.3-12.4倍。以上研究结果意味着,曾感染新冠肺炎的康复者有可能面临再次被变异株感染的风险,且现有疫苗能否保护接种者不被突变株感染也存在疑问。


03 巴西突变株(P.1)

巴西突变株(P.1)正在当地百万人口级别的大城市广泛传播,且已在日本、德国、美国、法国等国家发现。目前没有证据表明P.1突变株的传播性和致病性增强,但此突变株RBD区域同B.1.1.7和B.1.351一样含有N501Y突变,推测该突变株的传染性也将高于非突变株。

P.1突变株的S蛋白上出现12处突变,在RBD上出现K417T/E484K/N501Y三点突变。P.1突变株与B.1.351突变株相同,都具有E484K关键突变位点,这让巴西突变株引起人们对免疫逃逸的担忧。


04 加州突变株(B.1.429)

加州突变株(B.1.429)在当地迅速扩散,统计数字显示当地35-40%的新冠病例由此变异株引起,同时B.1.429突变株最近几个月在全美迅速传播,涉及19个州以及华盛顿哥伦比亚特区7。此外澳大利亚、丹麦、以色列、新西兰、新加坡和英国等国家也发现该突变株。

B.1.429突变株的S蛋白上出现3处突变,在RBD上出现L452R单点突变。目前没有关于该突变株传播性及致病性变化的相关报道。

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助力抗疫,ACRO一直在努力

RNA病毒的不断进化突变对开发抗体和疫苗提出了巨大挑战。突变可能会导致现有新冠疫苗的保护力大幅降低,也可能造成原本中和活性非常突出的一些中和抗体效力下降。ACROBiosystems助力先锋科研,现已开发新冠突变株产品超60种!可提供各种单点突变或多点组合型突变的抗原蛋白,以便科研人员开展对突变株的研究,加速在技术上实现抗体和疫苗的快速更新。

产品应用场景
应用场景一:

检测中和抗体与突变蛋白的结合

图1中和抗体(Cat.No. S1N-M12A1)分别与WT RBD(Cat.No.SPD-C52H1)南非突变株RBD(Cat.No. SPD-C52Hp)的结合亲和力比较

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图2中和抗体(Cat.No. SPD-M180)分别与WT RBD(Cat.No. SPD-C52H1)南非突变株RBD(Cat.No. SPD-C52Hp)的结合亲和力比较

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ACROBiosystems开发的新冠中和抗体S1N-M12A1和SPD-M180可与ACE2竞争性结合WT RBD,阻断ACE2与RBD的结合。通过生物膜干涉技术(BLI)对上述两种中和抗体与南非突变株RBD的亲和力进行检测,发现S1N-M12A1与RBD(K417N/E484K/N501Y)的亲和力较WT RBD下降2-3倍,而SPD-M180则不与RBD(K417N/E484K/N501Y)结合。以上结果说明RBD突变可能对S1N-M12A1的中和能力影响不大,而SPD-M180则可能丧失对突变毒株的中和能力。

应用场景二:

检测血清抗体对突变蛋白的滴度

图3 疫苗接种后血清与不同突变株的结合实验结果

新冠疫苗对突变毒株的保护效力是人们关注的焦点。利用间接ELISA方法检测疫苗接种后血清中抗体与非突变及突变毒株抗原蛋白的结合,发现在血清样本稀释800倍时,10例血清样本中抗体与南非突变株RBD(K417N/E484K/N501Y)的结合与WT RBD相比显著降低,而与英国突变株RBD(N501Y)的结合与WT RBD相比变化不大。以上实验数据与文献报道的疫苗接种血清对南非突变株的中和作用下降明显,对英国突变株的中和作用变化不大的研究结果相符3

应用场景三:

开发针对突变蛋白的抗体

新冠变异株中存在的突变位点可能会帮助病毒逃逸中和抗体的识别,因此目前已被批准及正在开发中的中和抗体药物对突变株感染的保护效果可能会下降,导致无法有效预防或治疗新冠肺炎。抗体药开发公司可使用新冠突变蛋白筛选能够识别突变株的广谱中和抗体,确保中和抗体可识别主流毒株,防止免疫逃逸的情况发生。

此外抗原检测试剂盒中的抗体原料可能也无法识别变异株中的突变抗原,导致变异株检测漏检的情况发生。诊断试剂公司需要验证现有试剂盒能否检测出突变蛋白,一旦检测失败,需要对抗体原料重新进行筛选,找到能够识别突变株的广谱抗体原料或针对突变株的特异性抗体原料.

应用场景四:

检测现有配对抗体能否识别突变蛋白

随着新冠突变株在全球的陆续发现,如何快速、简便地进行鉴别检测成为了当下疫情防控的新需求之一。

ACROBiosystems开发的靶向新冠病毒RBD区域的配对抗体(S1N-M12A1/S1N-M13A1)可用于新冠病毒抗原检测试剂盒开发,前期研究结果表明该配对抗体检测非突变毒株的灵敏度高,特异性好。(点击文末相关文章链接可查看详细信息)

图4双抗体夹心法检测不同位点突变的RBD蛋白(Cat.No. SPD-C52Hn;SRD-C52H3; SPD-C52Hp

利用ELISA方法对S1N-M12A1/S1N-M13A1配对抗体检测非突变及突变毒株RBD蛋白进行评估,实验结果显示该配对抗体能够检测出非突变和突变RBD且灵敏度接近,说明该抗体对在检测非突变和突变毒株时灵敏度相似,不会出现漏检现象。

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英国突变株(B.1.1.7)



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南非突变株(B.1.351)


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巴西突变株(P.1)


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参考文献:

1.Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England (medrxiv.org)

2.NERVTAG: Update note on B.1.1.7 severity, 11 February 2021 - GOV.UK (www.gov.uk)

3.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.25.428137v3.full.pdf

4.Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy in UK Phase 3 Trial | Novavax Inc. - IR Site

5.https://www.gisaid.org/hcov19-variants/

6.https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-covid-19-vaccine-retains-neutralizing-activity-against

7.https://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2021/02/new-covid-variant-5-mutations-identified-california



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