Nature重磅!克服基因异质性,蛋白质组学解析自闭症的关键共性致病机理

来源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-8-7   访问量:1442评论(0)

开发自闭症谱系障碍治疗方法的基本挑战就是疾病的异质性问题,超过100个基因突变与自闭症风险相关。为了尽量减少这种遗传复杂性,最近的治疗策略集中在神经肽催产素上面,但催产素的作用与基因突变间的关系尚不清楚。

2020年8月5日,瑞士巴塞尔大学的Peter Scheiffele团队在《Nature》上发表题为"Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism"的研究论文。该篇文章整合蛋白质组学和表型实验数据全面解析了自闭症风险基因Nlgn3通过调控催产素信号影响动物社交新奇偏好行为的分子机理,这为克服自闭症的异质性提供切实可行的办法,也为自闭症的个性化治疗提供了理论基础。

研究材料

ETC-168处理与未处理的野生型和Nlgn3KO小鼠大脑腹侧被盖区

技术方法

TMT定量蛋白组学

实验路线图

研究结果

1、 作者以自闭症风险基因Nlgn3为研究对象,发现Nlgn3KO幼鼠出现差异的社交新奇行为,通过对Nlgn3基因的失活、回复实验,催产素受体拮抗剂L-368899处理实验以及电生理实验发现特定区域:腹侧被盖区多巴胺能神经元(VTA-DA)中Nlgn3通过催产素反应造成了社交识别的改变。

图 缺乏Nlgn3的VTA-DA神经元的催产素反应改变

2、通过蛋白组学分析野生型和Nlgn3KO幼鼠VTA组织,发现差异蛋白与蛋白质转运、细胞粘附和mRNA翻译等功能相关。进一步的AHA标记实验发现Nlgn3敲除鼠中蛋白翻译过程受到影响。

Nlgn3KO幼鼠VTA组织中蛋白翻译调控紊乱

3、ETC-168是一种高度选择性的脑渗透MNK(MAP激酶相互作用激酶)抑制剂,可导致VTA区域eIF4E磷酸化降低,改变核糖体蛋白水平,改变小鼠的认知行为。作者用ETC-168分别处理WT和Nlgn3KO小鼠,通过TMT蛋白组学技术和AHA标记实验证实ETC-168可以逆转Nlgn3基因缺失引起的蛋白翻译紊乱。

图 抑制剂ETC-168可以逆转Nlgn3KO-VTA中的蛋白翻译紊乱

4、Nlgn3KO小鼠短期饲喂ETC-168,电生理实验证实其可以恢复催产素引起的放电频率增加,这种治疗也完全恢复了小鼠的社交新奇偏好反应。

图 ETC-168可恢复Nlgn3KO小鼠的社会新奇反应

小编小结

本研究利用蛋白质组学技术结合生化实验、行为学实验,系统揭示了遗传性自闭症风险因子Nlgn3、翻译调节、催产素信号和社交新奇偏好反应之间的分子调控过程,加深了我们对于自闭症发病机理的认识,为克服自闭症的异质性提供一种可行的方法,也为自闭症药物研发提供了新的研究思路。

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