Cell Metab:COVID-19的脂质组和代谢组研究揭示新冠发病机制中代谢失调

来源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-7-10   访问量:2471评论(0)

COVID-19大流行给全球公共卫生带来了前所未有的威胁,主要是SARS-CoV-2病毒引起。病毒能诱导宿主细胞脂质发生变化,寨卡病毒、呼吸道合胞病毒、流感等均被报道引起血浆或血清脂质发生变化。

中国科学院遗传与发育研究所的研究团队利用代谢组+脂质组技术分析了轻、中、重症COVID-19患者及健康对照的血浆极性代谢物和脂质组成,揭示了新冠COVID-19发病机制中的代谢失调。相关研究成果以"Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis"为题,于《Cell Metabolism》(IF=21.567)期刊发表。

实验材料:血浆和血浆外泌体

实验分组:

76名受试者包括26名健康对照和50名疾病严重程度不同的COVID-19患者(轻症18名、中症19名、重症13名)

实验技术:脂质组、代谢组

实验流程:

实验结果:

COVID-19患者临床特征分析

招募的50例COVID-19具有与武汉COVID-19病例一致的临床特征,随病情的加重,淋巴细胞数量减少,而全身炎症指标(C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等)逐渐增加,表明COVID-19患者免疫失调。

血浆代谢组和脂质组分析,构建诊断panel

对人血浆样本进行靶向脂质组学和高分辨非靶向代谢组分析,一共检测到1002种代谢物(598种脂类,404种极性代谢物)。由10种极性代谢物和脂质构建的panel可有效诊断COVID-19患者,诊断能力AUC=0.975。

 

靶向脂质组:其基于三重四级杆质谱平台,可针对目标物进行特异性检测的一种分析技术

高分辨非靶向代谢组:高分辨非靶向代谢组是目前主流的代谢组广谱检测技术,其将色谱预分离技术与高分辨质谱检测相结合,以获取样本中尽可能广泛的、精确的代谢物信息。

 

血浆代谢组结果分析

β氧化途径和TCA循环的代谢物表达量在COVID-19患者中减少。许多氨基酸,包括色氨酸、缬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸和异亮氨酸在轻度和中度患者中显著减少,表明能量代谢和氨基酸代谢途径受到干扰。

血浆脂质组结果分析

COVID-19患者血浆中甘油磷脂减少(PAs、PIs和PCs等),相应的溶血磷脂增加(LPAs、LPIs、LPCs等)。至于中性脂质,轻度和中度COVID-19中部分DAG显著降低,游离脂肪酸FFA增加;而TAG仅在轻度病例中显著降低。与甘油磷脂和中性脂质形成鲜明对比,鞘磷脂(SMs)和GM3随着病情严重程度的增加而增加。特别值得注意, COVID-19相关的血浆脂质特征类似于外泌体的脂质组成(富含SMs和GM3s,而DAGs较少)

血浆中变化的脂质与临床指标的相关性关系

进一步评估COVID-19引起的血浆脂质变化是否与相关临床指标相关。研究发现PCs如PUFA PCs和PCps与全身炎症的临床指标(IL-6、CRP、降钙素原(PCT)、ESR和SF)呈显著负相关,表明血浆中PUFA-PCs和PCps的减少与全身炎症的加重有关。GM3是唯一与T细胞计数和CD4 + T细胞计数呈负相关的病理化改变血浆脂质,随着疾病严重程度的增加而降低。

多尺度嵌入式相关网络揭示病理相关的脂质模块

脂质表达水平之间的强相关性意味这些脂质存在于一个共同的代谢途径,受到共同调节。与健康状态相比,疾病中脂质之间相关性模式的变化可能预示着病理相关的代谢失调。对比轻度COVID-19和健康者,4个脂质模块发生变化:

 

模块I:轻度COVID-19患者中,PUFA-PEs的积累与PSs的降低有关

模块II:轻度COVID-19患者中,BMPs与CEs的相关性改变

模块III:GM3s与PSs在COVID-19发病机制呈负相关

模块IV:COVID-19患者的PUFA PCs稳态受影响

 

外泌体GM3s的富集程度随病情加重而增加

对同一队列(n=75)血浆中分离的外泌体进行脂质组成分析。病情加重的COVID-19患者外泌体GM3含量越来越丰富,不同酰基链长度的GM3,也发现随着疾病严重程度的增加而增加。尽管血浆鞘脂GM3的变化,在外泌体中得到验证,但磷脂的许多变化(PSs除外)并未观察到。结果表明,血浆中与COVID-19相关的甘油磷脂的变化可能和循环中其他成分(如脂蛋白)有关。

小结:

本文分析了轻度、中度和重度COVID-19患者和健康对照者的血浆脂质体和代谢组,构建了新冠诊断panel,并多尺度嵌入式相关网络分析捕捉代谢物间细微变化,发现了与COVID-19病理学相关的代谢产物簇,同时也为富含GM3的外泌体参与COVID-19的发病机制提供了证据。

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