说一说COVID-19病毒性和非病毒性治疗靶点那些事儿

来源: 北京义翘神州科技有限公司   2020-3-27   访问量:1117评论(0)

国内多个省份不断公布零数据,开学复工在望,但国外却是愈演愈烈。在新冠病毒疫情(COVID-19)面前,我们整个人类都是一样的。全球的科研人员都已聚焦在新型冠状病毒的防止和治疗上面,每天都有新发现、新突破。


近期空军军医大学的陈志南院士团队发现新冠病毒潜在的第二条入侵宿主细胞的途径,即新冠病毒S蛋白可与宿主细胞上的受体CD147结合,进而感染细胞。这一新的途径为发现特定抗新冠病毒药物具有指导意义。

近日,在美国国内最大的临床试验数据库上出现了一个名为“CD24Fc as a Non-antiviral Immunomodulator in COVID-19 Treatment (SAC-COVID)”的临床试验。研究人员以CD24Fc作为治疗COVID-19的非病毒性靶点。

COVID-19病毒性治疗靶点研究进展

新冠病毒入侵细胞的第一条途径:结合ACE-2

研究已经证实,新冠病毒和SARS一样,都是通过病毒表面的S蛋白(Spike protein)与人体粘膜细胞表面的ACE-2(血管紧张素转化酶-2)结合,进而病毒与宿主细胞膜发生融合进入细胞,然后再经过宿主细胞的蛋白酶TMPRSS2等酶的切割作用,使病毒释放出RNA。病毒RNA进入细胞内,经过复制、组装等步骤,会被ACE-2连到细胞膜上。ACE-2跨膜将病毒运转至新的宿主细胞,开启下一轮的侵袭。

新冠病毒的作用机制显示,S蛋白、ACE-2TMPRSS2ADAM17等是新冠病毒潜在的病毒性药物靶点。对这些蛋白进行研究,开发中和抗体或者特异性抑制剂,可能会开发出治疗COVID-19的有效药物。

新冠病毒入侵细胞的第二条途径:结合CD147

在陈志南院士的文章中,研究人员利用多种免疫学技术证实CD147与新冠病毒S蛋白相互作用。通过表面等离子体共振(SPR)证实CD147S蛋白亲和常数为1.85×10-7 M。通过抗CD147抗体(实验室自制)和抗新冠病毒S蛋白抗体(购自义翘神州)结果表明:

1. 免疫共沉淀检测,证实S蛋白与CD147相互作用;

2. WB检测,获得相同的结果;

3. ELISA检测,结果显示CD147和新冠病毒S蛋白的EC5068.83μg/mL。通过竞争性抑制试验,人源化抗CD147抗体能够竞争性抑制新冠病毒S蛋白与CD147结合,IC5016.44μg/mL

4. 免疫电子显微镜观察感染新冠病毒的Vero E6细胞。结果发现这两种蛋白主要存在于Vero E6细胞的病毒包涵体中,说明CD147和新冠病毒S蛋白相互作用,增强病毒对宿主细胞的侵袭。

CD147属于跨膜免疫球蛋白,与肿瘤发生、疟原虫侵袭和病毒感染有关系。已有研究证实CD147能促进SARS病毒浸入细胞,CD147拮抗剂对SARS病毒具有抑制作用。在本次研究中证实CD147是新冠病毒S蛋白的潜在受体,两种蛋白相互作用能促进新冠病毒对宿主细胞的侵袭,因此,该研究结果为COVID-19治疗药物开发提供了新的靶点。

COVID-19非病毒性治疗靶点研究进展

近日,北京大学第一医院感染科王贵强主任对29例新冠病毒死亡患者的尸体解剖结果进行介绍。他提到除了肺部,在病理上免疫系统所受伤害也很大。免疫系统是抵抗病毒感染的重要环节。在新冠病毒感染人群中,免疫系统受到了打击。并且免疫系统的损伤可能是导致病人最后死亡的非常重要的因素。因此,在临床上,强调采用一些免疫增强剂来提高免疫力。

国际顶尖期刊“柳叶刀”发文分析早期感染的41例患者,在血清中发现患者TNF-α、IL-1RA等细胞因子含量高于健康人,尤其是ICU患者。因此抗IL6抗体或抑制剂、TNF-a抑制剂等可用于COVID-19的治疗。

在美国临床数据库公布的临床研究,以CD24Fc作为治疗COVID-19的非病毒性靶点。CD24Fc作为用于调节宿主对组织损伤的炎症反应的新型疗法,处于Ⅲ期临床试验阶段。一期临床试验证明CD24Fc抑制多种炎症细胞因子表达的生物学活性。在HIV/SIV感染的临床前模型中,CD24Fc改变多种炎症细胞因子的产生,逆转T淋巴细胞的丢失和功能性T细胞衰竭,减少多器官的白细胞浸润。尤其值得注意的是,CD24Fc可使SIV感染的恒河猴肺炎发病率由83%降至33%。因此,CD24Fc可能是COVID-19治疗的非抗病毒生物修饰剂的主要候选药物。III期试验将230名患者随机分为安慰剂组和CD24Fc组,血清细胞因子IL-6水平将作为随机分组的标志因子。

作为全球的紧急医疗事件,COVID-19的治疗仅用抗病毒药物治疗效果并不理想。在新冠病毒感染的患者中,存在病毒复制得到控制的情况下,出现病情突然恶化的现象。在临床严重的患者中还表现出明显的T细胞减少,多种细胞因子升高。因此,基于这些研究,COVID-19的治疗可能需要抗病毒药物和非抗病毒药物的联合使用。

参考文献

1. Zhi-Nan Chen, et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route CD147-spike protein. BioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345

2. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.

3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04317040



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