社交是我们生活中重要的一部分，社交隔离对于人类和动物来说都是一种折磨，有研究发现社交隔离与反社会行为相关，并与抑郁、焦虑和烦躁有密切关系，且社交隔离造成的影响与性别有关^[1]。对于人类而言，男性更倾向于通过运动或者喝酒聚会等群体活动满足社交需求，女性则更倾向于居家整理，即使是独处也乐在其中；虽然有一部分社会原因，但生物学实验也的确表明社交行为存在性别差异，并且与社交行为相关的疾病—自闭症在男性中的患病率显著高于女性，但社交隔离引起社交活动和性别差异的神经生物学基础尚不清楚^[2,3]。

最近，韩国首尔国立大学的Bong-Kium Kaang团队在Science Advances发表了题为‘Synaptic ensembles between raphe and D1R-containing accumbens shell neurons underlie postisolation sociability in males’的工作，发现了背侧中缝核多巴胺神经元（DRN^TH）通过增强与伏隔核壳部（Nac^sh）D1细胞的突触联结，来调节隔离后的社交需求^[4]。

首先，研究者们通过三箱社交行为学模型探究了群居小鼠和社交隔离小鼠在三箱社交行为中的表现（图1A）。其中单笼饲养24h的雄性社交隔离小鼠的社交需求相对于群居小鼠显著增加，但在雌性社交隔离小鼠中并没有观察到社交需求增加的现象（图1B、C）。研究者们还对与社交行为相关的中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）多巴胺能神经元（DRN^TH）电生理活动进行了记录，电生理记录的结果与行为学一致，研究者们仅在雄性社交隔离小鼠中观察到了电活动增加（图1D、E）。

为了进一步确定这些DRN^TH神经元在社交行为中的作用，研究者们通过化学遗传学的方式特异性抑制了DRNTH的活动。在向TH::Cre雄鼠的DRN脑区注射Ef1a-DIO-hM4Di-mCherry使其表达hM4Di蛋白，并通过CNO抑制DRN^TH的活动（图1F），结果显示化学遗传学抑制DRN^TH的活动的确会使雄性社交隔离小鼠社交需求被抑制（图1G），这说明抑制DRNTH活动可降低雄性小鼠社交隔离引起的社交需求。

图1:抑制DRNTH活动可降低雄性小鼠社交隔离引起的社交行为

为了进一步探索在社交行为中与DRN^TH有关的神经环路，研究者们向TH::Cre鼠的DRN脑区注射了顺行示踪病毒Ef1a-DIO-eTFP，结果显示DRNTH投射至NAc区（图2A）。研究者们进一步通过光遗传学的方式（通过向DRN注射Ef1a-DIO-eNpHR-eYFP）操纵了DRN^TH – NAc^sh的投射（图2D），结果显示光遗传学抑制DRN^TH – NAc^sh活动时，雄性社交隔离小鼠社交活动显著减少，但雌性小鼠不被影响（图2E-H）。

图2:光遗传抑制DRN^TH – NAc^sh减少雄性社交隔离小鼠社交活动

那为什么社交隔离会引起雄性小鼠社交行为增加呢？研究者们将目光投向了NAc多巴胺释放。研究者们向NAc注射了AAV_2/1-hSyn-GRABDA和AAV_2/1-CaMKII-TagRFP-T记录多巴胺的释放情况（图3A），结果显示在社交隔离时，雄性小鼠NAc多巴胺释放明显减少（图3B、C）。

由于NAc区主要有两种类型的多巴胺能神经元，分别表达D₁R和D₂R。究竟是哪一类神经元在社交隔离引起的社交活动中起着关键的作用呢？研究者们通过化学遗传学的方式分别向D1R::Cre和D₂R::Cre鼠NAc注射了AAV_2/1-Ef1a-DIO-hM4Di-mCherry分别抑制了D₁R和D₂R神经元的活动（图4E、G），结果显示当抑制D₁R神经元时，社交隔离雄鼠的社交需求明显下降（图4F、H），这说明NAc区D₁R神经元在隔离引起的社交需求调节中起重要作用。

图4: NAc区D1R神经元主要参与社交需求的调节

这篇工作发现社交隔离会激活雄性小鼠DRN多巴胺神经元，NAc区D₁R的突触联系。这一环路变化使得雄性社交隔离小鼠在随后的社交互动中会伴随更多的多巴胺释放，带来更加愉悦的感受，进而促进强烈的社交渴求。社交隔离前抑制DRN多巴胺细胞可以降低孤独引起的社交需求。但雌性小鼠中并未观察到这种现象，这也为社会需求的男女差异提供了一些神经生物学证据。

参考文献…

[1] K. C. F. Fone, M. V. Porkess, Behavioural and neurochemical effects of post-weaning social

isolation in rodents—Relevance to developmental neuropsychiatric disorders. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 1087–1102 (2008).

[2] L. Senst, D. Baimoukhametova, T.-L. Sterley, J. S. Bains, Sexually dimorphic neuronal responses to social isolation. eLife 5, e18726 (2016).

[3] A. N. V. Ruigrok, G. Salimi-Khorshidi, M.-C. Lai, S. Baron-Cohen, M. V. Lombardo, R. J. Tait,

J. Suckling, A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci.Biobehav. Rev. 39, 34–50 (2014).

[4] Choi, J.E. et al. Synaptic ensembles between raphe and D1R-containing accumbens shell neurons underlie postisolation sociability in males. Science Advances 8, eabo7527 (2022).

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