Cell重磅:转录组+蛋白组学揭示V型胶原蛋白调控心梗后损伤修复新机制

来源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-7-8   访问量:786评论(0)

急性心肌梗死(MI)后,坏死心肌被瘢痕组织替代。临床研究表明,心肌梗死患者的瘢痕大小是心血管预后的独立预测指标,但对调节瘢痕大小的因素知之甚少。

2020年7月3日,美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Arjun Deb团队在《Cell》上发表题为"Type V Collagen in Scar Tissue Regulates the Size of Scar after Heart Injury"的研究论文。该篇文章由组学起始,通过转录组学蛋白质组学分析心脏损伤不同时间点变化情况,找到关键调控因子胶原蛋白Col5a1(Col V),后续通过基因敲除和药物干预深入解析了Col V在调节瘢痕大小中的生理作用,为后续临床治疗奠定了理论基础。

研究材料

小鼠缺血性心脏损伤后3, 7, 14, 21和42天的心脏疤痕组织和非损伤心肌组织

技术方法

转录组学,蛋白质组学,单细胞测序

研究结果

1. 组学分析发现心脏损伤后疤痕组织中的胶原蛋白基因被显著诱导

为了明确心肌梗死(MI)后疤痕大小的因素,研究者对动物进行了缺血性心脏损伤,并对损伤后3, 7, 14, 21和42天的心脏疤痕组织进行了转录组学分析,发现疤痕组织中的主要转录变化发生在损伤后早期(2周内)。为了进一步确认转录组的结果,研究者通过TMT蛋白质组学检测了损伤7天的瘢痕组织中的蛋白水平表达情况,并且发现在胶原蛋白COL1A1, COL3A1和 COL5A1在损伤早期被显著诱导表达。然后,利用RNA-FISH和单细胞测序在空间水平证实了COL5A1在损伤后早期心肌成纤维细胞中的表达特征。

疤痕组织中的主要变化发生在损伤后早期

2. Col5a1缺陷的小鼠在心脏损伤后纤维化疤痕显著增加

与对照组相比,Col5a1缺陷小鼠在缺血性损伤后7天内心脏收缩性能显著降低,纤维化疤痕组织面积显著增大,而且会导致严重异常的疤痕结构。Col5a1缺乏改变了瘢痕组织的力学性质,如硬度,收缩力,可变形性等,这些都会造成瘢痕尺寸增加。

Col5a1缺陷引发心脏损伤后纤维化疤痕显著增加

3. Col5a1缺乏会改变成纤维细胞上整合素的表达,进而诱导肌成纤维细胞的形成

当Col5a1缺乏时会诱导肌成纤维细胞基因表达程序的激活,ECM相关基因αSMA, periostin, Col3a1, Myh11等表达上调。通过流式细胞术观察到Col5a1缺陷的心肌成纤维细胞过量表达整合素 αVβ3和 αVβ5。后续通过细胞与小鼠模型药物抑制实验(添加αVβ3和αVβ5抑制剂Cilengitide)证实Cilengitide可逆转Col5a1基因缺陷所引发的ECM基因表达增加和心肌细胞肥大表型。这些结果证明Col5a1缺乏引发αVβ3和 αVβ5整合素的异常表达是驱动肌成纤维细胞分化的主要原因。

抑制 αVβ3和 αVβ5可逆转Col5a1基因缺陷引发的瘢痕增加

小编小结

本研究从心脏损伤瘢痕组织转录组学蛋白质组学变化入手,挖掘到关键调控因子Col V,后续通过对基因敲除细胞和动物模型影像学,生物力学以及药物抑制实验详细阐述了Col V在调节瘢痕大小中的分子机理。本文的研究成果为心肌梗死后续临床恢复治疗提供了理论依据,也为Col V基因突变引起的遗传疾病治疗提供了新的思路。

CNS精彩回顾

1. CELL重磅!肠心轴再突破,代谢组学助力揭秘菌群代谢产物新“明星”——苯乙酰谷胺酰胺(PAGln)

2. Cell重磅:惊!移植自闭症儿童粪便后,小鼠也“自闭”了!!

3. Science重磅:缺觉会扰乱98%的突出蛋白磷酸化周期

4. Nature重磅 | 多组学研究揭示前驱糖尿病患者代谢与微生物组特征

5. Nature重磅:蛋白质组学最新成果-胰腺癌治疗靶点和诊断标志物的突破性发现

6. Nature 重磅!整合多组学揭示儿童髓母细胞瘤的发病机制



上海中科新生命生物科技有限公司   商家主页

地址:上海市园美路58号1号楼15-18楼
联系人:刘
电话:021-54975031
传真:021-54975030
Email:liliu@aptbiotech.com;liliu@sibs.ac.cn