NAT MED:孕期早期诊断大突破!剑桥大学研究团队揭示足月胎儿生长受限诊断标志物

来源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-6-2   访问量:2019评论(0)

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胎儿生长受限 (FGR),是指胎儿大小异常,在宫内未达其遗传的生长潜能。我国FGR 发生率约为6.39%,是围生儿死亡的主要原因(死亡率为正常发育儿的6-10倍)。临床FGR的主要干预措施是终止妊娠,但筛查(超声)假阳性反而会造成伤害,因此对FGR的有效筛查具有重要意义。

今年3月,英国剑桥大学的研究团队在Nature Medicine(IF=30.641)上在线发表题为“A Maternal Serum Metabolite Ratio Predicts Fetal Growth Restriction at Term”的研究论文,利用非靶向代谢组学技术(UPLC-MS/MS)筛选用于早期诊断足月FGR的预测标志物。

实验设计

初筛+内部验证:

175例足月FGR+299对照血清;12、20、28以及36周胎龄 (POP队列)

外部验证:

BiB验证队列一:20例FGR+950对照(24—28 wkGA的禁食血浆样本)

BiB验证队列二:41例FGR+1513对照(24—28 wkGA的禁食血浆样本)

技术路线图

主要研究结果

预测标志物初筛及内部验证

作者选取POP队列中175例足月FGR以及299例对照孕妇胎龄为12、20和28周 (wkGA) 的血清样本,利用非靶代谢组学筛选用于早期筛查FGR的代谢标志物。作者利用相关性矩阵分析,从100个显著差异代谢物中筛选出22个与母体特征及sFLT1:PlGF (可溶性fms样酪氨酸激酶1:胎盘生长因子;先前报道证明可以用于预测FGR) 的比例相关的代谢物。进一步,作者在逐步逻辑回归分析中纳入了sFLT1:PlGF、产妇年龄和体重指数 (BMI) 以及22种经校正的代谢物。其中9种代谢物可独立预测FGR,相较于sFLT1:PlGF,5种可有效改善预测能力,且与孕期明显相关。(考虑到吸烟对FGR影响,在后续分析中剔除了烟草代谢物可替宁N-氧化物)

为进一步提高4种代谢物的组合预测能力,作者计算了2种正相关代谢产物乘积与2种负相关代谢产物的相对浓度之比。该比值对36 wkGA胎龄足月FGR预测能力优于sFLT1:PlGF(AUC:0.78 vs 0.64)。该比值的预测能力 (AUC) 与4种代谢物多变量logistic回归模型预测能力 (AUC) 相近 (0.778 vs 0.783, P=0.59)。因此在后续的分析研究工作中均使用该比值。

足月FGR预测标志物外部验证

作者进一步验证上述潜在标志物(代谢物比值)的预测能力,作者利用BiB两个子队列进行外部验证。与POP队列相比,BIB两个子队列中潜在标志物预测能力良好。

POP队列(非空腹孕妇血清28wkGA) AUC: 0.72,95% CI: 0.67-0.77

BiB队列1(24~28 wkGA禁食血浆) AUC:0.68,95% CI: 0.55-0.81

BiB队列2(24~28 wkGA禁食血浆) AUC:0.62,95% CI: 0.54-0.71

为进一步提供临床上用来预测足月并发症的潜力,作者进一步分析了POP队列中36wkGA样本中代谢物比例、超声评估胎儿体重 (EFW) 和sFLT1:PlGF,以评估预测足月FGR的诊断效率 。结果显示,EFW<20th结合代谢物比值>80th是筛查足月FGR的最佳预测指标,两项测试均为阳性的阳性似然比为11,灵敏度>50%,假阳性率5%;该指标可将研究人群分为3个组:高风险FGR (7.3%分析人群,2项均为阳性)、中度风险 (33.3%分析人群,1项为阳性) 以及低风险 (59.4%分析人群,均非阳性)。

小编总结

作者使用175例足月FGR和299例对照样本,对孕龄12、20和28周(wkGA)的孕妇血清进行了代谢组学分析,发现两种与孕期正相关代谢物(1-(1-烯基-硬脂酰基)-2-油酰基-GPC(P-18:0/18:1)和1,5-脱水葡萄糖醇)与两种负相关代谢产物(5α-**-3α,17α-二醇二硫酸盐和N1,N12-二乙酰基精胺)的相对浓度之比可预测足月FGR。此外,作者对出生在英国布拉德福德人群进行的人口统计学差异研究的两个子样本中验证了代谢物比率的预测性能,证实使用这种代谢物比例结合36 wkGA左右的超声成像进行筛查和干预,可通过加强胎儿监测和定向引产来合理地预防不良事件。

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